Efecto Protector Cardiorrenal de los Inhibidores de SGLT2 en Pacientes
con Diabetes Mellitus Tipo 2
Cardiorenal Protective Effect of SGLT2 Inhibitors in Patients with Type 2
Diabetes Mellitus
Silvia Silvestre Yagual;
Robles Urgilez, María
RESUMEN
La diabetes mellitus (DM) representa una epidemia
mundial, y su tratamiento y prevención de complicaciones son fundamentales para
la salud pública. La investigación se enfoca en los efectos cardiorrenales de
los inhibidores de SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2, abordando la
creciente preocupación global no solo relacionado a la diabetes, obesidad y
enfermedades cardiovasculares. El estudio propone evaluar el efecto protector
de estos inhibidores, especialmente en la reducción de eventos cardiovasculares
y la progresión de la insuficiencia cardíaca, dos aspectos críticos en la
gestión de la diabetes tipo 2. Se realizó una búsqueda exhaustiva de
publicaciones actualizadas obteniendo nueve estudios aleatorizados de alta
calidad, entre ellos EMPAREG OUTCOME, CANVAS, DECLARE, CREDEANCE, EMPEROR reduced y DAPA HF siendo 40 fuentes que se incluyeron en el
análisis. La población de estudio incluye a pacientes con diabetes tipo 2 y
enfermedad cardiovascular establecida, y se emplean diversos inhibidores de
SGLT2, como empagliflozina, canagliflozina
y dapagliflozina, en combinación con el tratamiento
habitual. Los resultados revelan reducciones significativas y consistentes en
el riesgo relativo de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia
cardíaca y complicaciones cardiovasculares graves. Esta investigación resalta
la contribución de los inhibidores de SGLT2 como pilares terapéuticos en el
manejo de la diabetes tipo 2 y su impacto positivo en la prevención y
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, especialmente la insuficiencia
cardíaca. Reconoce, al mismo tiempo, la necesidad de más estudios para
comprender completamente los mecanismos subyacentes y la diversidad de los
efectos observados.
Palabras clave: Diabetes mellitus,
inhibidores de SGLT2, eventos cardiovasculares, impacto terapéutico.
ABSTRACT
Diabetes
mellitus (DM) represents a global epidemic, and its treatment and prevention of
complications are essential for public health. The research focuses on the
cardiorenal effects of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes,
addressing the growing global concern not only related to diabetes, obesity and
cardiovascular diseases. The study proposes to evaluate the protective effect
of these inhibitors, especially in the reduction of cardiovascular events and
the progression of heart failure, two critical aspects in the management of
type 2 diabetes. An exhaustive search of updated publications was carried out,
obtaining nine randomized studies. of high quality, including EMPAREG OUTCOME,
CANVAS, DECLARE, CREDEANCE, EMPEROR reduced and DAPA HF, being 40 sources that
were included in the analysis. The study population includes patients with type
2 diabetes and established cardiovascular disease, and various SGLT2
inhibitors, such as empagliflozin, canagliflozin and dapagliflozin, are used in
combination with standard treatment. The results reveal significant and
consistent reductions in the relative risk of cardiovascular death, heart
failure hospitalization, and major cardiovascular complications. This research
highlights the contribution of SGLT2 inhibitors as therapeutic pillars in the
management of type 2 diabetes and their positive impact on the prevention and
treatment of cardiovascular diseases, especially heart failure. It recognizes,
at the same time, the need for more studies to fully understand the underlying
mechanisms and the diversity of the observed effects.
Keyword:
Diabetes mellitus, SGLT2 inhibitors, cardiovascular events, therapeutic impact.
1. Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es un problema de
salud pública que afecta a nivel mundial, con un impacto significativo en
países en vías de desarrollo, donde la brecha en las oportunidades de salud
está profundamente marcada. La DMT2 está dentro de las primeras diez causas de
mortalidad en el mundo, con un aumento del 70% desde el año 2000. La diabetes
tipo 2 es controlada inicialmente con el aumento de ejercicio y cambios en la
dieta, y en algunos casos, pueden ser necesarios medicamentos como la
metformina o la insulina. La prevalencia de diabetes en personas de 65 años y
más se ha incrementado significativamente en la región, lo que subraya la
importancia de comprender y abordar esta enfermedad de manera integral (1) Se destaca que la
prevalencia de la diabetes en América Latina es un problema significativo, con
un aumento proyectado del 180% en los casos para 2050 (1). Se estima que la tasa de prevalencia en América Latina y el Caribe
aumentará al 11,3% Además, se menciona que en Puerto Rico o en México, más del
13% de la población adulta vive con diabetes (2)
En Ecuador la
prevalencia de diabetes en la población ecuatoriana de 10 a 59 años es del
1.7%, respecto a Argentina se estima que aproximadamente el 10% de la población
argentina mayor de 18 años padece diabetes, con alrededor del 40% de quienes la
tiene en desconociendo su condición, Según una encuesta a nivel nacional, la
prevalencia de diabetes en Colombia en la población de 18 a 69 años es mayor en
hombres (3.2%) que en mujeres (2.1%). Al analizar por grupos de edad, la
prevalencia aumenta progresivamente, desde 0.9% en el grupo de 18 a 29 años
hasta 6.5% en el grupo de 60 a 69 años y Perú la diabetes mellitus tipo 2
afecta al 2.7% de la población masculina y al 2.8% de la femenina, en el rango
de 10 a 59 años (3). Estas cifras reflejan la magnitud del desafío que
representa la diabetes en la región. El rápido y oportuno diagnóstico y la
orientación terapéutica inicial acertada favorecerá positivamente el
pronóstico. Todo médico de atención primaria debe ser capaz de prevenir,
reconocer y actuar frente a las diversas situaciones de riesgo (3)
En la actualidad, existen diversos hipoglucemiantes,
destacando los Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2
(SGLT2). García-Arias et al. describe a los SGLT2 como proteínas transmembrana
que actúan como cotransportadores en la membrana celular, transfiriendo sodio y
glucosa. Estos inhibidores, como dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina,
han sido aprobados por la FDA y la Unión Europea, y en Asia se han aprobado tofogliflozina y luseogliflozina.
El mecanismo de acción de los SGLT2 se centra en su
acción renal. Braunwald E. menciona que estos
transportadores, presentes principalmente en las células epiteliales del túbulo
renal proximal, son responsables de más del 90% de la reabsorción de glucosa y
el 65% de la reabsorción de sodio. Los inhibidores de SGLT2, al bloquear la
reabsorción renal de glucosa, provocan un aumento en la excreción de glucosa en
la orina.
Además, los SGLT2 muestran efectos beneficiosos a
nivel cardiovascular. Estudios han demostrado su eficacia en el tratamiento
adjunto de la insuficiencia cardíaca, promoviendo estabilidad hemodinámica y
corrigiendo la sobrecarga de volumen. Se destaca la empagliflozina
como el inhibidor que más reduce significativamente la mortalidad cardiovascular.
Estos efectos positivos incluyen la generación de energía en las células
miocárdicas, aumento de la sensibilidad a la insulina, reducción de la
gluconeogénesis y aumento de la cetogénesis.
Los inhibidores de SGLT2, al inhibir el intercambiador
de sodio-hidrógeno (NHE-1), disminuyen la concentración intracelular de sodio y
calcio, protegiendo el corazón de la sobrecarga intracelular tóxica de Ca2+.
Además, estimulan la reducción de peso, mejoran la distribución de la grasa
corporal y muestran beneficios en la remodelación ventricular en pacientes con
diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria. Estos efectos, mediados por mecanismos
diversos, sugieren el potencial terapéutico integral de los inhibidores de
SGLT2.
2.
Materiales y métodos
Con el objetivo de realizar una
revisión integral de la literatura y comparar la eficacia de los Inhibidores
del Cotransportador de Sodio y Glucosa tipo 2 (SGLT2) en el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2, se llevó a cabo una exhaustiva investigación en
diversas bases de datos científicas reconocidas a nivel global. Se incluyeron
plataformas como PubMed, Embase, Google Académico,
SciELO, Cochrane y otras fuentes relevantes.
La búsqueda se centró en estudios
publicados en los últimos 15 años anteriores a la realización de este estudio,
con el propósito de obtener información actualizada y relevante. Se utilizaron
términos generales de búsqueda como "Diabetes Mellitus Tipo 2",
"Inhibidores SGLT2", "Tratamiento", y se complementaron con
descriptores específicos según las preguntas planteadas.
Para garantizar la calidad y
pertinencia de los artículos seleccionados, se establecieron criterios de
inclusión y exclusión. Se excluyeron estudios con muestras pequeñas,
investigaciones con metodologías poco claras y aquellas que no proporcionaban
datos relevantes para abordar el objetivo de la revisión. La búsqueda se
orientó hacia estudios aleatorizados y controlados, así como revisiones
sistemáticas.
La búsqueda bibliográfica se centró en
estudios aleatorizados y controlados, así como en resultados de revisiones
bibliográficas que aborden la relación entre la diabetes y el tratamiento cardiorenoprotector como factor pronóstico de la
enfermedad.
Los criterios de selección para los
estudios incluyeron:
·
Investigaciones
o ensayos que abordaran la relación entre la diabetes y las enfermedades
cardiovasculares y renales.
·
Periodo
de publicación dentro de los últimos 15 años.
·
Tamaño
de la muestra significativo.
·
Publicaciones
en revistas o sociedades relevantes e indexadas.
Se aplicaron criterios de exclusión
que incluyeron:
·
Falta
de descripción clara de la investigación.
·
Muestras
con tamaños muy pequeños.
·
Estudios
con antigüedad considerable.
La revisión de la literatura arrojó un
total de 40 estudios que cumplían con los criterios establecidos. Estos
estudios proporcionaron información valiosa sobre los mecanismos de acción de
los Inhibidores SGLT2, sus efectos a nivel renal y cardiovascular, y su
comparación con otros hipoglucemiantes. Los resultados obtenidos a través de
esta metodología ofrecen una base sólida para comprender y evaluar la eficacia
de los Inhibidores SGLT2 en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2,
contribuyendo así a una mejor comprensión de su papel en el manejo clínico de
esta enfermedad.
Flujo de
estudios:
Fuente: Propia.
3. Resultados
La diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia
de niveles elevados de glucosa en sangre, asociada al rápido aumento del
sobrepeso y la obesidad (4). Algunas
complicaciones incluyen problemas en pequeños vasos sanguíneos, conocidas como
complicaciones microvasculares, que afectan los ojos, riñones y nervios de los
pies. También pueden existir complicaciones macrovasculares,
que comprometían al corazón, cerebro y/o arterias incluyen (5): Tabla 1.
Tabla 1. Principales complicaciones de la
diabetes
|
Complicación |
Incremento del riesgo |
Precauciones antes y después
de realizar actividad física |
|
Neuropatía diabética (sensitiva y motora) |
Lesiones en los pies y osteoarticulares |
Utilizar medias claras de algodón sin costuras
o del revés y calzado deportivo adecuado, auto-examinarse
los pies todos los días, especialmente luego de la actividad.Realizar actividades de bajo impacto. En
presencia de lesiones (úlceras) en los pies, practicar actividad física
sentado para evitar el apoyo |
|
Neuropatía diabética
(autonómica) |
Hipotensión luego del ejercicio físico,
hipoglucemias desapercibidas. |
Requiere evaluación previa y seguimiento por
cardiología. Evitar cambios bruscos de posición y temperatura, no zambullirse
de cabeza a la pileta. Monitoreo frecuente de la glucemia (antes, durante y/o
después del ejercicio) en quienes utilizan medicación con riesgo de
hipoglucemias. |
|
Nefropatía (albuminuria A2 o
A3) |
Valores falsamente aumentados de albuminuria |
La actividad física puede aumentar de forma
transitoria la excreción urinaria de proteínas. Por ello se aconseja evitar
actividad física las 48 hs previas a la medición de
albúmina en orina. |
|
Retinopatía Retinopatía proliferativa |
Hemorragia vítrea. |
En presencia de retinopatía diabética
proliferativa o retinopatía diabética no proliferativa severa, se
contraindica la realización de actividad física aeróbica vigorosa o
ejercicios de fuerza muscular (maniobras de valsalva)
o de impacto, y movimientos bruscos de la cabeza, hasta que la retinopatía se
trate y estabilice. |
|
Enfermedad cardiovascular
isquémica cardíaca, cerebral o periférica |
Isquemia. |
Requiere evaluación previa y seguimiento por
cardiología |
Fuente: Guía de Práctica Clínica Nacional sobre
Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)
-Ministerio de Salud Argentina 2019- 33.
a)
Retinopatía diabética: La DM mal controlada puede
provocar en los ojos varias enfermedades, como el glaucoma, cataratas y
retinopatía diabética. La retina es la capa más interna y delicada del globo
ocular, y si no se trata, puede llegar a la ceguera
b)
Nefropatía: La enfermedad renal en diabéticos se
caracteriza por hipertensión de la arteria renal y daño a los glomerulos y tubulos proximales.
El tratamiento para prevenir la progresión o restituir la función renal se basa
en farmacológico, diálisis y, en último caso, trasplante renal
c)
Neuropatía: Las complicaciones microvasculares de la
diabetes pueden afectar los nervios de los pies, lo que puede causar dolor,
parestesia y discapacidad para caminar. El tratamiento implica el uso de
fármacos específicos para cada órgano afectado
La
identificación de pacientes con alto riesgo y las medidas preventivas oportunas
puede prevenir la ulceración por pie diabético, disminuir los costos por
atención médica y disminuir la morbimortalidad (3)
Existen
variantes de hipoglucemiantes, pero en la actualidad, existen los llamados
Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2, (SGLT2), que según
García-Arias et al. (6) los describe como una familia de proteínas
transmembrana que actúan como cotransporte en la
membrana celular, el cual transfieren sodio mediante un gradiente
electroquímico al interior de la célula junto con hexosaminas
(glucosa). El primer paso en la
reabsorción de la glucosa de la orina implica el transporte de glucosa desde
los túbulos a los capilares peritubulares a través de las células epiteliales
tubulares (7). Esto se logra con la familia de cotransportadores sodio-glucosa
(SGLT). Los SGLT incluyen una gran variedad de proteínas de membrana que actúan
en el transporte de glucosa, aminoácidos, vitaminas, iones y osmolitos a través de la membrana del borde en cepillo de
los túbulos renales proximales, así como el epitelio intestinal (8).
El SGLT de
mayor prevalencia e importancia funcional en el riñón es SGLT2. Esto explica
por qué este transportador, que se encarga del 90% de la reabsorción de la
glucosa en el riñón, se ha convertido en centro de gran interés en el ámbito de
la diabetes. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) es
responsable de la reabsorción de la mayor parte de la glucosa filtrada por el
riñón 5. Los inhibidores con especificidades variables para estos transportadores
(dapagliflozina, canagliflozina
y empagliflozina) pueden disminuir la tasa de
absorción intestinal de glucosa y aumentar la eliminación renal de glucosa en
la orina. En la actualidad existen tres inhibidores de SGLT2 aprobados por la
FDA y en Europa (dapagliflozina, canagliflozina
y empagliflozina); mientras que en Asia se han
aprobado tofogliflozina y luseogliflozina
( 9),(10). Tabla 2 y 3.
Tabla
2. Principales características de las ISLT2
|
Grupo |
Mecanismo de
acción |
Disminución
HbA1c |
Riesgo
hipoglucemia |
Peso
corporal |
Otras
consideraciones |
|
iSGLT2 Empagliflozina Canagliflozina |
Reduce reabsorción de glucosa
a nivel renal aumentando la glucosuria |
0,4 a 0,7 % |
Bajo |
Desciende |
Pueden aumentar el efecto
diurético de las tiazidas y los diuréticos de asa e incrementar el riesgo de
deshidratación e hipotensión. Utilizar con precaución en personas mayores de
75 años y evitar en mayores de 85, por el riesgo aumentado de hipovolemia. No
combinar con diuréticos de asa (ej. Furosemida). Canagliflozina:
aumenta el riesgo de amputación. CI • Embarazo y lactancia • Cetoacidosis
diabética |
|
CI:
contraindicaciones iSGLT2: inhibidor del
receptor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (empagliflozina
o canagliflozina). |
Fuente: Guía de Práctica Clínica Nacional sobre
Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2).
Ministerio de Salud Argentina 2019 33.
Tabla 3 Fármacos antidiabéticos:
posología y efectos adversos
|
Grupo |
Dosis y forma de
administración |
Efectos adversos |
|
iSGLT2 Empagliflozina Cangliflozina |
Empagliflozina: 10 mg a 25 mg/día. Se administra 1 vez al día con
o sin alimentos. Canagliflozina: 100 a 300 mg/dia. Se
administra 1 vez al día preferentemente antes de la primera comida. |
*Infecciones genitales por Cándida. * Infecciones urinarias. *Depleción de volumen (hipotensión, hipotensión
ortostática). También se describen: • fascitis necrotizante del periné o gangrena
de Fournier, • cetoacidosis diabética normoglucémica
e • infecciones urinarias graves |
Fuente: Guía de Práctica Clínica Nacional sobre
Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2).
Ministerio de Salud Argentina (2019)30.
En relación
con el mecanismo de acción renal de los SGLT2 autores como Braunwald
E. Gliflozins (2022) refiere que Los SGLT2 tiene
propiedades de baja afinidad y alta capacidad y se encuentran casi
exclusivamente en las células epiteliales del túbulo renal proximal, donde es
responsable de más del 90% de la reabsorción de glucosa y del 65% de la reabsorción
de sodio. Estos están acoplados a la proteína accesoria MAP17, que se requiere
para el transporte de glucosa, y están codificados por genes de la familia
SLC5A (5).
Los
inhibidores del SGLT2 son fármacos capaces de inhibir en un determinado
porcentaje, próximo a un 50%, la reabsorción renal de glucosa, impidiendo el
paso de esta desde la luz del túbulo proximal renal al interior celular. El
resultado de dicha inhibición es un aumento en la cantidad de sodio y glucosa,
que alcanzan segmentos más distales de la nefrona (9-10). El sodio resulta
parcialmente atrapado en el asa de Henle y en el túbulo distal, que funcionan
según el principio de carga: si aumenta la llegada de sodio aumenta la
reabsorción de este (11), (10).
Siguiendo el
párrafo anterior, a consecuencia de que la glucosa no tiene transportadores
efectivos en el resto de la nefrona, la misma se excreta en la orina, en este
sentido, cobra fuerza lo comentado por los autores Morales-Olvera et al., en el
que afirman que “los iSGLT2 tienen la capacidad de disminuir la glucosa de
manera directamente proporcional a la tasa de filtrado glomerular” 10. El
volumen de diuresis que arrastra depende de la presencia o ausencia de hormona
antidiurética y de la concentración de solutos a nivel del intersticio medular
y, en general, aumenta entre 500 y 2.000 ml más al día (12).
Respecto a la
acción cardiovascular de los inhibidores de SGLT2 son un tratamiento efectivo y
seguro como terapia adjunta en la insuficiencia cardiaca, lo que promueve
estabilidad hemodinámica, permite corregir la sobrecarga de volumen,
independientemente de los efectos de la hiperglucemia3. Por otro lado, Arroyo
Rueda, de la sociedad de cardiología española (2021) al comentar sobre la
investigación de Rangaswami et al, donde destacan los
beneficios de la iSGLT2 a nivel cardiovascular, el mismo refiere que se ha
aprobado indicaciones de protección cardiovascular independientes del control
glucémico en un 30%, “siendo la empagliflozina el que
más disminuye significativamente la mortalidad cardiovascular” (11).
Las células
miocárdicas son capaces de generar energía a partir de distintos sustratos,
como glucosa, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos (10), por lo que los iSGLT2 pueden aumentar la generación de ATP en el
miocardio y optimizar el metabolismo celular a partir de una mayor utilización
de cuerpos cetónicos por las células miocárdicas. Verma
y et al, en un estudio, documentó que el uso de empagliflozina
en ratones aumenta de manera significativa los niveles de cetonas, tanto en
ayuno como postprandial y que dicho aumento optimizaba la producción de ATP en
el miocardio y se asociaba con una mejoría de la función ventricular (11).
Los efectos
hemodinámicos favorables de los iSGLT2 están mediados por una serie de
mecanismos que generan diuresis osmótica, natriuresis
y reducción del volumen intersticial determinantes de una reducción en la
precarga y poscarga ventricular; sumado a estos efectos, también se observó una
significativa protección renal con reducción en los puntos finales analizados
en diferentes estudios clínicos (12). Se han propuesto
varios mecanismos en relación con los efectos hemodinámicos, renales,
cardiovasculares y metabólicos de los iSGLT2 cómo se menciona en la Grafico 1.
Gráfico 1. Mecanismo
de efectos de los ISGLT2
Fuente: Sociedad Argentina de Cardiología. 202013.
Realización propia.
Uno de los principales efectos a nivel
cardíaco, es la inhibición del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE-1),
consiste en la disminución de la concentración intracelular de sodio y calcio
(marcadores de disfunción ventricular y falla cardiaca), protegiendo al corazón
de la sobrecarga intracelular tóxica de Ca2+. Otros efectos adicionales se
relacionan con el aumento de la sensibilidad a la insulina, absorción de
glucosa en las células musculares, disminución de la gluconeogénesis y aumento
de la cetogénesis (12).
Adicionalmente, estimulan la reducción de peso
debido a la pérdida de calorías a expensas de la glucosuria y teniendo un
impacto favorable en la distribución de la grasa corporal por lo que contribuye
a la mejora del funcionalismo cardiovascular. También se observaron,
incrementos significativos del hematocrito y eritropoyesis de novo tanto en pacientes con o sin DM. Por otro lado, se
fueron demostrado beneficios en la remodelación ventricular en pacientes con
DM2 y enfermedad coronaria, con reducción de la masa del ventrículo izquierdo
(VI) y una mejora en la función diastólica (13).
En los modelos
experimentales los inhibidores de SGLT2 han demostrado disminuir la progresión
de la miocardiopatía hipertrófica, la interacción de los inhibidores de SGLT2 y
NHE3 son proporcionales en el corazón y en los riñones; sin embargo, no hay
receptores de SGTL2 presentes en el corazón humano. No obstante, la actividad
cardiaca de NHE3 se ha visto incrementada en modelos animales con insuficiencia
cardiaca, lo que aumenta el sodio intracelular en los cardiomiocitos y de
calcio a través de la acción de los NHE3, que se traduce en miocardiopatía y
fibrosis. Baartscheer y su grupo, refieren que la
acción de la empagliflozina inhibe los NHE3, lo que
resulta en la reducción del calcio intracelular, lo que a su vez evita el
estrés oxidativo que lleve a remodelamiento,
disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca (14).
4.
Discusión
Parte de esta investigación trata de los efectos
protectores cardiorrenales de los inhibidores de SGLT2 en los diabéticos sin
desestimar el resto de sus facultades. En este sentido, en área de cardiología
ha tenido efectos, tal como es en el caso de la insuficiencia cardíaca (IC), la
cual es una comorbilidad y una causa común de hospitalización en pacientes con
diabetes tipo 2, lo que presenta una alta necesidad médica de terapias
efectivas. Las guías publicadas por la Sociedad Europea de Cardiología en 2012
y en colaboración con la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)
en 2013 reconocieron la falta de evidencia adecuada sobre la seguridad y
eficacia de los medicamentos utilizados para tratar la diabetes en pacientes
con insuficiencia cardíaca, así como la necesidad de realizar más
investigaciones sobre si las terapias para reducir la glucosa pueden reducir la
progresión de la insuficiencia cardíaca (15).
Así tenemos los estudios pivotales
EMPAREG, CANVAS, DECLARE y CREDEANCE. Luego el EMPEROR reduced
y a DAPA HF. Estos estudios han sido de gran relevancia en el manejo de
enfermedades cardiovasculares y arterioesclerótica y que vinculan a las SGTL2; tal es el caso de la EMPAREG OUTCOME,
fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo y a largo plazo realizado en más de 7.000 pacientes de 42 países con
diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, en función a efecto
de la empagliflozina, el cual proporcionó una reducción del 38 % en el
riesgo relativo de muerte de origen cardiovascular, una reducción del 35 % en
el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y una reducción del 14
% en el riesgo relativo de CCG-3P (complicaciones CV graves de 3 puntos,:
muerte por causas CV, infarto de miocardio no mortal y accidente
cerebrovascular no mortal (3-P MACE en inglés. Major
Adverse Cardiovascuals Events)
(16)
Por otro lado, estaba el CANVAS, este evaluó la
eficacia, seguridad y durabilidad de canagliflozina
en más de 10 mil pacientes con diabetes tipo 2, con historial previo de
enfermedad cardiovascular o con al menos dos factores de riesgo
cardiovasculares, el cual reduce el riesgo de hospitalización por insuficiencia
cardíaca en 33%, además de reducir en 14% el riesgo combinado de mortalidad
cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, o accidente cerebrovascular. El
mismo demostró los efectos protectores renales, retrasando la progresión de
albuminuria y reduciendo en 40% el riesgo de desenlaces compuestos renales
clínicamente importantes (tales como muerte renal, terapia de reemplazo renal y
la no-disminución de la tasa de filtrado glomerular estimado) (17)
El ensayo DECLARE–TIMI 58, que presentó 17.160
pacientes en el que concluyo que la Dapagliflozina no
redujo los efectos cardiovasculares en los pacientes de bajo riesgo, pero si en
los pacientes de alto riesgo, que incluía pacientes con insuficiencia cardiaca
con fracción de eyección reducida y pacientes con infarto de miocardio previo
15. En el estudio DECLARE-TIMI 58 la proporción de pacientes incluidos con
enfermedad cardiovascular establecida fue de 41%, menor que en el estudio
EMPAREG OUTCOME (99%), y que en el estudio CANVAS (más del 60%). Se trata de
pacientes con menor carga de enfermedad cardiovascular y con menor carga de
enfermedad renal, dado que se excluyeron los pacientes con aclaramiento renal <
60 ml/min 16,17. Reflejo de estas diferencias, la mortalidad CV en el grupo
placebo del estudio DECLARE-TIMI 58 fue menor que la del grupo placebo del
estudio EMPAREG OUTCOME (19), (21)
También está el estudio CREDENCE, estudió 4.401
pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular asociado a enfermedad
renal con albuminuria, el mismo fue ensayo aleatorizado, doble ciego, asignado
a pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica albuminúrica,
el cual recibieron canagliflozina, en una mediana de
seguimiento de 2,62 años, el estudio demostró reducción de eventos adversos
cardiovasculares mayores (MACE), hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y
muerte cardiovascular (22)
Aunque los estudios no sean del todo comparables, el
estudio DECLARE-TIMI 58 revalida los beneficios en reducción de ingresos por IC
y en nefroprotección en una población de pacientes
más amplia y con menor carga de enfermedad 20. Al margen de que no se alcance
el criterio de superioridad frente a placebo en la reducción de eventos CV, el
estudio DECLARE-TIMI 58 debe considerarse un estudio positivo, que refuerza el
papel de este tipo de fármacos en la mejoría del pronóstico de pacientes con DM
tipo 2. El estudio despeja además ciertas dudas de seguridad como el aumento de
amputaciones reflejado en el estudio CANVAS.
En relación con esto, el autor Fitchett
et al., realiza un metanálisis en relación a los
SGLT2 12, el cual no se demostró ningún beneficio sobre la hospitalización por
insuficiencia cardíaca o la muerte con un control de glucosa más intensivo
frente a menos intensivo. Además, no se ha demostrado que los medicamentos
específicos para reducir la glucosa mejoren los resultados de la insuficiencia
cardíaca y, de hecho, algunos pueden tener efectos nocivos.
En contraste a lo mencionado, los autores Packer et
al. 21 y Vallon 22 coinciden en describir el efecto
renal en pacientes con IC, al respecto, se extrae de sus investigaciones que en
el túbulo proximal los inhibidores de SGLT2 interactúan de manera coadyuvante
con el cotransportador sodio hidrógeno (NHE3), responsable de la reabsorción
tubular de sodio, que está implicado en la resistencia a los diuréticos y los
péptidos natriuréticos endógenos. Los inhibidores de SGLT2 favorecen la
excreción de bicarbonato con incremento en la acidemia, además de permitir natriuresis, obteniendo disminución del volumen
intravascular, lo que se correlaciona con descenso del estrés en la pared
cardiaca, disminuyendo la progresión de la insuficiencia cardiaca (figura 1).
Figura
1. Mecanismo de acción pleiotrópico de los inhibidores de SGLT2.
Fuente: Kurczynski at el. (2022)
34.
En el estudio EMPA-HEART se observó un beneficio en la
remodelación ventricular en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria, con
reducción de la masa del ventrículo izquierdo (VI) y una mejora en la función
diastólica. Todos estos hallazgos fisiopatológicos, moleculares, morfológicos y
clínicos generaron la hipótesis de un efecto beneficioso de los iSGLT2 en
pacientes con IC, independientemente de la presencia de DM2 (25), (39).
Por otra parte, tenemos al estudio EMPEROR-Reduced, el mismo viene a completar la información que ya
teníamos del DAPA-HF. En una población de pacientes con una ICrFEVI
(insuficiencia cardiaca + fracción de inyección de ventrículo izquierdo) más
evolucionada, con menor fracción de eyección ventrículo izquierdo (FEVI), del
mismo se obtiene claros y muy precoces beneficios en la reducción de la mortalidad
cardiovascular y hospitalización por IC, proporciona una evidencia directa de
que empagliflozina es eficaz en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida. Sus resultados,
sumados a los obtenidos con dapagliflozina en el
estudio DAPA-HF, nos confirman el papel de los iSGLT2 como uno de los pilares
terapéuticos en esta patología, independientemente de la presencia o no de
diabetes (26)
Los efectos beneficiosos en los riñones también se
observaron en todo el espectro de la función renal de los SGTL2, es por ello,
que en el ensayo EMPEROR-Reduced (2022) en su
investigación de la empagliflozina, fue el primero en
mostrar una reducción significativa en el desarrollo o empeoramiento de la
función renal, definida como la combinación de duplicación del nivel de
creatinina sérica, aumento de la albuminuria, inicio de terapia de reemplazo
renal, o muerte por enfermedad renal. Este criterio de valoración se redujo
(índice de riesgo, 0,61; IC del 95 %, 0,53 a 0,70) (27), (28), (8)
El estudio clínico “Dapagliflozin
in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF)” se
trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección
reducida (HFrEF); El estudio DAPA-HF es el primero
con un iSGLT2 enfocado desde el punto de vista cardiovascular y con criterios
de inclusión y puntos finales clásicos de estudios de insuficiencia cardiaca
(por ejemplo casi idénticos al estudio PARADIGM) 26. El hecho de ser un estudio
de IC nos brinda información fiable acerca de la FEY y la medición de
biomarcadores (BNP) a diferencia de otros ensayos clínicos con nuevos
antidiabéticos. La dapaglifozina redujo 30% la
aparición de IC y 18% la mortalidad por cualquier causa con un NNT de tan solo
21 pacientes con sólo 18.2 meses de seguimiento. Las curvas de eventos se
separan rápidamente, al mes de tratamiento activo, en línea con una mejoría
hemodinámica (29).
El autor Vañez-Muñoz hace
referencia en los estudios como PARADIGM-HF, DAPA-HF y EMPEROR-Reduced, estableciendo comparaciones, el cual menciona en
base a la dapagliflozina, que la misma también
mantenía un beneficio consistente en las 4 categorías de Presión arterial
sistólica basales 10. Lo más trascendente del estudio es la ampliación de los
hallazgos de DAPA-HF, informando también los efectos renales de acuerdo con la
Presión arterial sistólica (PAS). Por otro, lado la PAS basal no influyó en la
reducción del deterioro de la función renal por empagliflozina,
con una reducción constante de los eventos renales compuestos a lo largo de la
PAS basal, por lo que los efectos de la empagliflozina
en la pendiente de la TFGe y los criterios de
valoración combinados renales fueron concordantes y no fueron diferentes entre
los subgrupos de PAS (30)
En sintonía con lo mencionado por el autor, el mismo
reconoce que el estudio EMPEROR-Reduced es
trascendente, ya que incluyó pacientes con TFGe tan
baja como 20 ml/min/1,73 m2 y PAS tan baja como 100 mmHg
al inicio del estudio, lo que implica subgrupos de pacientes más vulnerables,
que estudios previos como el CREDENCE en diabéticos, con resultados similares
en las reducciones de eventos renales en todas las categorías de PAS, pero
siendo la PAS inferior incluida de 130 mmHg. Por lo
tanto, “este análisis nos permite ampliar la evidencia y seguridad para el uso
de inhibidores de SGLT2 a pacientes con IC-FEr y PAS
< 110 mmHg, incluso con la reducción de eventos
renales” (13), (28)
López-Azor García (2021) en relación con la
investigación de Dr. Milton Packer, en relación a eritropoytina,
al desgrana el efecto sobre la eritropoyesis de los iSGLT2, donde refiere que
el miocardio no expresa SGLT2:
El efecto de los iSGLT2 sobre el corazón es indirecto,
en donde el beneficio cardiovascular de los iSGLT2 no parece depender de su
acción hipoglucemiante, natriurética, nefroprotectora,
ni de la estimulación del metabolismo aeróbico, y sí se ha relacionado de forma
consistente con su actividad para estimular la eritropoyesis a través de la
acción de la eritropoyetina (31)
Existen otros estudios significativos, como lo son el
estudio EMPEROR-Preserved, con empagliflozina,
el cual fue el primero en lograr un beneficio significativo en el PFP,
predominantemente a expensas de la reducción de internaciones por Insuficiencia
Cardíaca y el estudio DELIVER, el cual fue diseñado para evaluar si la dapagliflozina es igualmente efectiva, demostrando un
probable efecto de clase en insuficiencia cardíaca; en estos el estudio DELIVER
demostró beneficio en el tratamiento de pacientes con IC con una fracción de
eyección (FEy) >40% y en concordancia con los
resultados obtenidos en el estudio EMPEROR-Preserved,
demostró un efecto de clase de los iSGLT2 en todos los fenotipos de IC,
predominantemente a expensas de reducción de internaciones por esta esta
enfermedad (32)
Se hace evidente que ISGLT2 en varias células
cardíacas modula muchos de los importantes mecanismos celulares subyacentes que
se ha documentado que contribuyen a patologías cardíacas como hipertrofia,
insuficiencia cardíaca, disfunción diastólica y arritmias. Especialmente
durante el tratamiento con mediadores asociados a la enfermedad, como
estresores inflamatorios (citocinas, lipopolisacáridos y metabólicos
(hiperglucemia, alto contenido de grasas, bajo nivel de oxígeno, isquemia,
acidosis), los ISGLT2 pudieron reducir las alteraciones patológicas impuestas
en entidades fisiológicas como la homeostasis iónica, estado redox, metabolismo
y función cardiaca (19)
Si bien aún queda mucho por entender acerca de los
diversos factores que determinan cómo los ISGLT2 actúan en la célula cardíaca,
la mayoría de los estudios demuestran a las claras los efectos cardíacos
directos de estos ISGLT2, especialmente en condiciones patológicas (de estrés),
estando estos efectos mediados por una alteración del sodio intracelular (29).
5.
Conclusiones
La diabetes mellitus (DM) es una epidemia mundial relacionada con el rápido
aumento del sobrepeso y la obesidad, en torno a esto, la diabetes se puede
tratar y sus consecuencias se pueden evitar o retrasar con dieta, actividad
física, medicación y tratamientos regulares para las complicaciones, es por
ello que fue parte de las motivación de este estudio, en los cuales se
incluyeron 9 estudios de evidencia científica proveniente de ensayos clínicos
aleatorizado de calidad adecuada, el cual muestra que el uso de ISGLT2 sola o
combinada con otros hipoglucemiantes y sumada al tratamiento habitual es mejor
que el placebo para el desenlace combinado de prevención. La DM es una
enfermedad cuya complejidad se ha visto ampliada a la luz de la progresión de
los descubrimientos modernos, lo que nos ayuda al abordaje de la resolución de
los problemas de las futuras generaciones.
Los ensayos de seguridad cardiovascular de nuevos fármacos antidiabéticos
han demostrado, en algunos casos, efectos beneficiosos en la reducción de los
eventos cardiovasculares, por lo que, los inhibidores del cotransporte
sodio/glucosa (ISGLT2), demostraron una reducción en la hospitalización por
insuficiencia cardíaca (IC) y mortalidad cardiovascular en las personas con
diabetes mellitus tipo 2 (DM2), en concordancia con lo comenta la sociedad
argentina de cardiología en su portal.
Todos estos hallazgos fisiopatológicos, moleculares, morfológicos y
clínicos generaron la hipótesis de un efecto beneficioso de los iSGLT2 en
pacientes con IC, independientemente de la presencia de DM2, de los cuales el empagliflozina es el único que disminuye significativamente
la mortalidad cardiovascular, y el que más se reduce es la insuficiencia
cardiaca.
En cuanto a los beneficios renales, estos fármacos también han demostrado
de forma constante un enlentecimiento de la pérdida de función renal, sin
embargo, los mecanismos fisiopatológicos mencionados son diversos y aún
faltarían más estudios para dar una conclusión estandarizada. Y en relación
grado de ERC, el impacto es variable, con base al momento de inclusión en los
diferentes ensayos: más leve en los pivotales, el
cual, el que obtuvo más beneficios fue el dapagliflozina
en pacientes con ERC sin diabetes, en base a varios subanálisis, los beneficios
cardiovasculares y renales parecen mayores en pacientes de más riesgo.
En relación con los fármacos y los estudios, tanto empagliflozina
como canagliflozina redujeron en sus respectivos
estudios el objetivo combinado, y empagliflozina
redujo además la mortalidad cardiovascular. Ambos fármacos redujeron
significativamente los ingresos por insuficiencia cardiaca y han demostrado un
beneficio en términos de nefroprotección. Los
estudios de dapagliflozina evidencia proveniente de
los diferentes ensayos clínicos aleatorizado muestra que el uso de sola o
combinada con otros hipoglucemiantes y sumado al tratamiento habitual es
superior al placebo, para el desenlace combinado de disminución sostenida en la
tasa de filtrado glomerular estimada de al menos 50%, enfermedad renal en etapa
terminal o muerte por causas renales o cardiovasculares, en pacientes con DMT2
y enfermedad renal crónica.
Los estudios acuerdan que son los únicos diuréticos conocidos que actúan en
el túbulo proximal, este efecto natriurético causa retroalimentación
túbulo-glomerular al aumentar el envío de sodio a la mácula densa en el aparato
yuxtaglomerular, lo cual conlleva vasoconstricción de la arteriola renal
aferente y disminución de la presión intraglomerular
con la consecuente reducción de la hiperfiltración
glomerular, por lo que explicaría su efecto renoprotector.
Esta investigación científica resume la literatura actual sobre los efectos
protectores cardiorrenales con inhibidores de SGLT2 y revisa las posibles vías
que pueden impulsar estos beneficios y resume la literatura sobre los efectos
en pacientes con diabetes tipo 2, en cuanto a esto los estudios han confirmado
sus efectos altamente beneficiosos sobre el sistema cardiovascular y sus
efectos cardioprotectores y renales.