Tendencias actuales sobre la
hipertermia maligna asociada a los
anestésicos
Current trends in anesthetic-associated malignant
hyperthermia
Luis Xavier Villamar Macias
Médico general, Hospital General Monte
Sinaí, xavic_22@hotmail.com,
https://orcid.org/0000-0001-8882-7309
Edgar Vinicio Guadalupe
Médico general, Hospital Matilde Hidalgo
de Procel,
dredgarguadalupe@hotmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-4832-8035
Fernando Eduardo García Granda
Médico general, Hospital Matilde Hidalgo
de Procel, fernandogg75@hotmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-3189-4487
Andreina Lissette Andrade Gallardo
Médico general, Hospital Matilde Hidalgo
de Procel,
andreinaandradegallardo@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0001-6109-829X
Guayaquil - Ecuador
http://www.jah-
journal.com/index.php/jah
Journal of American health
Julio - Diciembre vol. 5. Num. 2 – 2022
Esta obra está bajo una Licencia Creative
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4.0 Internacional.
RECIBIDO: 10 DE ENERO 2022
ACEPTADO: 15 DE ABRIL 2022
PUBLICADO: 31 DE JULIO 2022
RESUMEN
La hipertermia maligna es una
complicación potencialmente fatal de la
anestesia general desencadenada por
anestésicos volátiles. Es un trastorno
farmacogenético poco común y
potencialmente mortal del músculo
esquelético. Se presenta como una
respuesta hipermetabólica en individuos
susceptibles a los anestésicos volátiles
potentes con o sin relajantes musculares
despolarizantes; en casos raros, al estrés
por esfuerzo o estrés por calor. La
susceptibilidad se hereda como un rasgo
autosómico dominante con expresión
variable y penetrancia incompleta. El
objetivo de este estudio es examinar las
tendencias actuales de la hipertemia
maligna, además de analizar la información
actual sobre definición, epidemiología,
fisiopatología y métodos de diagnóstico de
la enfermedad. La muestra estuvo
conformada por 33 artículos de revisión de
la literatura, ensayos y protocolos
publicados entre enero del 2011 y
diciembre del 2021. Se utilizó Pubmed,
Scielo y Elsevier como motores de
búsqueda de la información. El idioma se
limitó para artículos en inglés y español.
PALABRAS CLAVE: Hipertermia maligna,
Anestesia, Receptor de rianodina.
ABSTRACT
Malignant hyperthermia is a potentially
fatal complication of general anesthesia
triggered by volatile anesthetics. It is a rare
and life-threatening pharmacogenetic
disorder of skeletal muscle. It presents as a
hypermetabolic response in individuals
susceptible to potent volatile anesthetics
with or without depolarizing muscle
relaxants; in rare cases, to exertional stress
or heat stress. Susceptibility is inherited as
an autosomal dominant trait with variable
2
expression and incomplete penetrance. The
objective of this study is to examine current
trends in malignant hyperthermia, in
addition to analyzing current information
on the definition, epidemiology,
pathophysiology, and diagnostic methods
of the disease. The sample consisted of 33
literature review articles, trials, and
protocols published between January 2011
and December 2021. Pubmed, Scielo, and
Elsevier were used as information search
engines. Language was limited to articles in
English and Spanish.
KEYWORDS: Malignant Hyperthermia,
Anesthesia, Ryanodine receptor.
INTRODUCCIÓN
La hipertermia maligna (HM) puede ser una respuesta devastadora y potencialmente letal
durante o después de la administración anestésica (1). Constituye un trastorno
farmacogenético del músculo esquelético que se presenta como una respuesta
hipermetabólica a gases anestésicos volátiles potentes como halotano, sevoflurano,
desflurano, isoflurano y el relajante muscular despolarizante succinilcolina, y rara vez, en
humanos, a factores estresantes como ejercicio y calor (2).
La incidencia de reacciones de HM varía de 1:10.000 a 1:250.000 anestésicos. Sin embargo, la
prevalencia de las anomalías genéticas puede llegar a uno de cada 400 individuos. Afecta a
humanos, ciertas razas de cerdos, perros y caballos. Los signos clásicos incluyen hipertermia,
taquicardia, taquipnea, aumento de la producción de dióxido de carbono, aumento del
consumo de oxígeno, acidosis, hiperpotasemia, rigidez muscular y rabdomiólisis, todos ellos
relacionados con una respuesta hipermetabólica (3).
Es probable que el síndrome sea fatal si no se trata. Un aumento del dióxido de carbono al final
de la espiración a pesar del aumento de la ventilación por minuto proporciona una pista
diagnóstica temprana (1,2). En los humanos, el síndrome se hereda con un patrón autosómico
dominante, mientras que en los cerdos es autosómico recesivo. El aumento descontrolado del
calcio mioplásmico, que activa los procesos bioquímicos relacionados con la activación
muscular, conduce a los cambios fisiopatológicos (3,4).
En la mayoría de los casos, el síndrome es causado por un defecto en el receptor de rianodina.
Se han identificado más de 400 variantes en el gen RYR1 ubicado en el cromosoma 19q13.1, y
al menos 34 son causales de HM. Se han encontrado menos del 1 % de las variantes en
CACNA1S, pero no todas ellas son causales (5).
Las pruebas de diagnóstico involucran la respuesta de contractura in vitro del músculo
biopsiado al halotano, cafeína y, en algunos centros, a la rianodina y al 4-cloro-m-cresol. La
elucidación de los cambios genéticos ha llevado a la introducción de pruebas de ADN para la
susceptibilidad a la HM. El dantroleno sódico es un antagonista específico y debe estar
disponible donde se administre anestesia general. Una mayor comprensión de la manifestación
clínica y la fisiopatología del síndrome ha llevado a que la mortalidad disminuya del 80 % hace
treinta años a <5 % en 2006 (6).
Este trabajo de investigación resume las prácticas actuales de diagnóstico, manejo y
tratamiento para el raro trastorno genético hipertermia maligna en el contexto de la
3
comprensión actual de la estructura y función del canal de calcio del músculo esquelético. El
artículo está destinado a un público interesado en la patología desde una perspectiva clínica o
biomédica. La forma más común de hipertermia maligna puede desencadenarse por agentes
anestésicos volátiles y puede ser fatal si no se trata de inmediato.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una búsqueda de literatura médica para conocer las características generales de la
hipertermia maligna, en cuanto a definición, etiología, fisiopatología, manifestaciones clínicas
y métodos de diagnóstico. Se utilizaron motores de búsqueda avanzada de la información
científica en bases de datos de PubMed, Scopus, Elsevier y Scielo. La búsqueda incluyó artículos
científicos desde enero del 2015 hasta diciembre del 2019. Se utilizaron los medical subject
headings para la selección de las palabras clave para la búsqueda de la información. Se
utilizaron estrategias de búsqueda con los siguientes términos del vocabulario MeSH:
“hipertermia maligna”, “tratamiento”, “diagnóstico” y “pruebas diagnósticas”. Se aplicaron los
siguientes criterios de inclusión: artículos en idioma inglés y español, publicados en los últimos
5 años y realizados en humanos. El criterio de exclusión fue artículos cuyo contenido era sobre
metaanálisis relacionados al tema. Para lectura crítica en texto completo se escogieron 28
artículos y se adicionaron 5 artículos más procedentes de las citaciones de los documentos
iniciales, los cuales se consideraron relevantes para la revisión de tema.
RESULTADOS
Definición
La hipertermia maligna (HM) es un trastorno farmacogenético que se manifiesta como una
respuesta hipermetabólica a agentes de inhalación potentes (como halotano, isoflurano,
sevoflurano, desflurano), el relajante muscular despolarizante succinilcolina y, rara vez, en
humanos, a factores estresantes como el ejercicio vigoroso y calor (1). Los dos genes que se
han asociado definitivamente con las mutaciones causantes de HM son RYR1 y CACNA1S, que
se discutirán más adelante (2).
Como casi todos los pacientes que son susceptibles a HM no tienen cambios fenotípicos sin
anestesia, es imposible diagnosticar la susceptibilidad sin exposición a los anestésicos
"desencadenantes" o mediante pruebas de diagnóstico específicas (3). Las características
clínicas clave incluyen una elevación inexplicable del dióxido de carbono espirado, a pesar del
aumento de la ventilación por minuto, rigidez muscular y rabdomiolisis, hipertermia,
taquicardia, acidosis e hiperpotasemia. La mayoría de los pacientes con enfermedad del núcleo
central (CCD), una miopatía hereditaria caracterizada por debilidad muscular, son susceptibles
a la HM. La enfermedad multi-minicore (MmD), la miopatía nuclear central y el síndrome de
King-Denborough también predisponen a episodios de HM (4,5).
Epidemiología
La incidencia de episodios de HM durante la anestesia es de 1:10 000 a 1:250 000
anestésicos. Aunque se puede desarrollar una crisis de HM en la primera exposición a la
anestesia con aquellos agentes que se sabe que desencadenan un episodio de HM, en
promedio, los pacientes requieren tres anestésicos antes de desencadenarse. Las reacciones
se desarrollan con mayor frecuencia en hombres que en mujeres (2:1) (1-4,5,6). Todos los
grupos étnicos se ven afectados, en todas partes del mundo. La incidencia más alta es en
4
jóvenes, con una edad media de todos los pacientes que experimentan reacciones de 18,3 años
(7). Se ha encontrado que los niños menores de 15 años comprendían el 52,1% de todas las
reacciones. Aunque se describe en el recién nacido, la reacción más temprana confirmada por
las pruebas es a los seis meses de edad. El mayor tiene 78 años (8).
La prevalencia estimada de anomalías genéticas asociadas con la susceptibilidad a la HM puede
ser tan grande como uno en 3000 individuos (rango 1:3000 a 1:8500), con una estimación más
reciente de 1 en 400. Las crisis de HM se desarrollan no solo en humanos sino también en otras
especies, particularmente en cerdos, que han sido una fuente valiosa para la investigación
(9). También se han descrito reacciones en caballos, perros y otros animales.
Etiología
La HM se considera un trastorno farmacogenético que da lugar a un estado hipermetabólico. La
evidencia experimental indica claramente que los signos y síntomas de la HM están
relacionados con una liberación descontrolada de Ca
2+
intracelular del retículo sarcoplásmico
(RS) del músculo esquelético (1,2,3,8). En cerdos susceptibles a HM y en ratones "knock-in",
una variedad de condiciones ambientales puede desencadenar una liberación acelerada de
Ca
2+
del SR, como el calor ambiental, el ejercicio y el estrés. En humanos, sin embargo, la HM
clínica se debe con mayor frecuencia a la exposición a anestésicos inhalados potentes +/−
succinilcolina (9,10).
El Ca
2+
intracelular mejorado da como resultado un metabolismo anormal del músculo
esquelético que se manifiesta como activación de la contracción muscular, aumento del
consumo de oxígeno y producción de CO
2
, hidrólisis de ATP y producción de calor. El secuestro
normal del Ca
2+
liberado por la Ca
2+
-ATPasa del SR/ER (SERCA) es inadecuado y la energía se
gasta de forma inútil, en un intento de reducir el Ca 2+ intracelular (8). Presuntamente, los
niveles decrecientes de ATP conducen a la falla de la integridad de la membrana y la liberación
de potasio y CK, aunque los pasos exactos del proceso no se han demostrado definitivamente.
Un canal de Ca
2+
defectuoso o desordenado ubicado en la membrana del RS es la base de la
susceptibilidad a la HM. Este canal se denomina receptor de rianodina (RyR1) (9). Hasta el 70
% de las familias susceptibles a la HM albergan una de las 34 mutaciones causales de la HM, y
aún quedan muchas otras variantes por caracterizar (10).
El canal está estrechamente relacionado con muchas otras proteínas, como el canal Ca
2+
del
receptor de dihidropiridina (DHPR), situado en la región del túbulo T del sarcolema que media
la transferencia del cambio de voltaje al receptor RyR1 (10). Otras proteínas con roles
potenciales o conocidos en la función de RyR1 incluyen proteínas integrales de membrana SR
(SRP-27, junctato, la familia de canales de cationes de potencial receptor transitorio (TRPC) y
triadin), proteínas asociadas a la membrana plasmática (canales de cloruro CIC-1 e
intercambiadores de Na
+
/Ca
2+
), así como proteínas que parecen tener un papel en la
estabilización de la unión entre la membrana plasmática y el retículo sarcoplásmico
(junctofilina y caveolina-3) al interactuar tanto con DHPR como con RyR1 (11).
Las proteínas que modulan la función de RyR1 incluyen la proteína de unión a FK508 FKBP12,
la proteína de unión a Ca
2+
calmodulina, la proteína de unión a Ca 2+ rica en
histidina
2+
proteína, HRC y el tampón luminal Ca
2+
calsecuestrina (7-10,11). La HRC también es
una proteína luminal conocida por interactuar tanto con la triadina como con la SERCA y se ha
sugerido que tiene un papel en la mediación de la interacción entre la captación y liberación
de Ca 2+ del SR. Al menos seis loci genéticos, además de RYR1, se han implicado en la MH,
5
aunque solo se ha demostrado que otro gen, CACNA1S, que codifica la subunidad principal de
la DHPR, está alterado por una variante ligada a la HM (12,13).
La calsequestrin se ha sugerido como otro candidato para HM a partir de estudios que utilizan
un ratón knock-out CASQ1. Estos ratones exhibieron susceptibilidad a la mortalidad inducida
por calor y anestesia, análoga a la HM (10). Si bien se han identificado algunas variantes de
CASQ1 en humanos, hasta el momento no hay evidencia definitiva de que las variantes en este
gen puedan causar HM. Recientemente, una variante en el gen STAC3 se ha relacionado con la
susceptibilidad a la HM en una tribu nativa americana en los EE.UU (13). La ablación de stac3 en
el pez cebra da como resultado un defecto locomotor grave y una disminución del
acoplamiento excitación-contracción. Los ratones knock-out para STAC3 presentan parálisis y
letalidad perinatal, así como una serie de defectos musculoesqueléticos. En apoyo de un papel
en el acoplamiento de excitación-contracción, se demostró que la proteína STAC3 trafica junto
con la DHPR y se ha sugerido que es una acompañante esencial de la DHPR en el músculo
esquelético (14).
La JP-45, codificada por JSPR1, es otra proteína SR integral que se ha demostrado que se
colocaliza con RyR1 y también interactúa con DHPR y calsecuestrina. Se ha demostrado que la
sobreexpresión de JP-45 en una línea celular de miotubos de ratón reduce el movimiento de
carga a través de la DHPR (11). El agotamiento de JP-45 en el mismo sistema disminuyó tanto
el contenido de DHPR como el movimiento de carga a través de este canal. Recientemente se
han identificado dos variantes de JSPR1 en pacientes con y sin HM. La expresión de cualquiera
de estas variantes de JP-45 en fibras musculares de ratón mostró una disminución en la
sensibilidad de DHPR a la activación (15). Estos resultados sugieren que el fenotipo general de
un individuo con una mutación JSPR1 y un RYR1 causante de mutación sería menos grave que
si la mutación RYR1 se expresara sola. Estas observaciones resaltan la posibilidad de que las
variantes polimórficas modulen la función RYR1 y pueden ayudar a explicar el fenotipo variable
observado para la susceptibilidad a la HM.
Las correlaciones genotipo-fenotipo son débiles tanto para la expresión clínica de HM como
para la respuesta del músculo aislado a la cafeína o al halotano. Por lo tanto, parece claro que
una variedad de moduladores influye en las manifestaciones del síndrome. Los ácidos grasos
representan un conjunto de moduladores que se ha estudiado a este respecto. Se ha
demostrado que ciertos ácidos grasos insaturados aumentan la sensibilidad de la liberación de
Ca2+ inducida por halotano
in vitro. Tal aumento en los ácidos grasos puede deberse a la
descomposición de los triglicéridos como resultado de anomalías enzimáticas.
Más recientemente, se ha demostrado que una disminución en la palmitoilación S en los
residuos de cisteína en la región N-terminal de RyR1 disminuye el Ca 2+ acoplado al
estímulolanzamiento a través de RyR1 (16). La función del receptor de rianodina también
puede verse alterada por otras modificaciones postraduccionales. Se ha demostrado que la
fosforilación, el glutatión, la oxidación y la nitrosilación de RyR1 modulan la liberación de
Ca
2+
del RS, pero las causas y las consecuencias funcionales de estas modificaciones no están
bien definidas. Ocho de los dieciocho residuos de cisteína sujetos a S-palmitoilación también
son objetivos de N-nitrosilación o S-oxidación, lo que sugiere que la diafonía postraduccional
puede tener un papel en la regulación de RyR1 (17).
SERCA y DHPR también están sujetos a S-palmitoilación, lo que sugiere que los ácidos grasos
pueden tener funciones más amplias en el acoplamiento excitación-contracción y, por lo tanto,
6
en la MH. Además, las células musculares cultivadas de pacientes susceptibles a la HM
muestran un cambio de subtipos de canales de sodio que conducen a una despolarización de
la membrana más prolongada y una mayor liberación de Ca
2+
de las cisternas terminales
(15). Los cambios en la función de los canales de sodio, ya sea por mutaciones en los canales
de sodio o por efectos de los ácidos grasos, pueden influir en la expresión fenotípica de la HM,
especialmente en la rigidez muscular (18).
También se ha demostrado que el agotamiento de Ca
2+
del SR a través de la actividad RyR1 del
músculo esquelético induce la entrada de Ca
2+
a través de la membrana plasmática. Tanto la
entrada de Ca
2+
operada por almacenamiento (SOCE) como la entrada de Ca
2+
acoplada a
excitación (ECCE) están involucradas (12). Si bien los mecanismos exactos que controlan estos
fenómenos no están claros, se han implicado proteínas de membrana como STIM1, Orai1 y
TRPC, al igual que sus posibles interacciones con RyR1. Se cree que el DHPR es un importante
contribuyente a ECCE. Se ha demostrado que STIM1 y Orai1 se localizan en la unión de la tríada
del músculo esquelético (16). En otro estudio, se demostró que STIM1 interactúa con DHPR de
manera independiente de Ca
2+
y la sobreexpresión de STIM1 atenúa la liberación de Ca
2+
de
una manera dependiente del receptor DHPR, lo que sugiere que STIM1 regula negativamente
la liberación de Ca
2+
del RS y, por lo tanto, puede estar involucrado tanto en SOCE como en el
acoplamiento de excitación-contracción (17).
Fisiopatología
La hipertermia maligna, un trastorno del músculo esquelético farmacogenético
dominantemente heredado caracterizado por hipermetabolismo del músculo esquelético,
ocurre en individuos susceptibles después de la exposición a anestésicos halogenados potentes
o relajantes musculares despolarizantes durante la anestesia (10,11)). Aunque el mecanismo
exacto por el cual los agentes desencadenantes inician la HM aún no se ha dilucidado por
completo, numerosas evidencias experimentales de diversas fuentes indican claramente que
las causas subyacentes de este hipermetabolismo están relacionadas con una liberación
descontrolada de calcio del retículo sarcoplásmico (RS) del músculo esquelético.
Durante el acoplamiento excitación-contracción, la despolarización de la membrana muscular
induce un cambio conformacional en el canal de calcio dependiente de voltaje (DHPR) de tipo
L sensible a la dihidropiridina. Este cambio conformacional conduce a la activación del receptor
de rianodina tipo 1 (RYR1) y la rápida liberación de Ca
2+
de sus reservas en el RS
(10,12,13,15,17). El Ca
2+
liberado se une a la troponina C, provocando el movimiento de la
tropomiosina lejos de los sitios de unión a la miosina en el filamento delgado y
desencadenando la contracción muscular. La contracción muscular finaliza cuando la bomba
de calcio dependiente de ATP bombea activamente Ca
2+
de vuelta al RS (18). Este proceso es el
acoplamiento fundamental de excitación-contracción (ECC) necesario para la función normal
del músculo esquelético.
En la fase temprana de la HM, las células musculares intentan restaurar la homeostasis
mediante el secuestro de calcio a través del aumento del metabolismo aeróbico y anaeróbico.
Sin embargo, en el músculo susceptible a la hipertermia maligna, la liberación incontrolada de
calcio y el aumento del calcio mioplásmico causado por los agentes desencadenantes supera
la capacidad celular para restablecer la homeostasis (16). Este aumento de calcio mioplásmico
patológicamente mejorado finalmente alcanza los niveles de umbral para la contracción
miofibrilar y da como resultado una contracción muscular sostenida. La contracción muscular
7
sostenida produce una rápida depleción de trifosfato de adenosina (ATP) con un aumento
concomitante en el metabolismo de la glucosa, el consumo de oxígeno, la producción de
dióxido de carbono y la producción de calor (17). Las reservas de ATP se agotan, lo que conduce
progresivamente a la falla de la integridad de la membrana con la fuga del contenido de las
células musculares (incluidos los electrolitos, la mioglobina y otras proteínas sarcoplásmicas,
como la CK, hacia la circulación (18).
La causa de la regulación disfuncional del calcio en el músculo esquelético con MHS radica, en
la mayoría de los casos, en un RYR1 defectuoso en el SR, que es la proteína de la plataforma
situada entre el DHPR y el RS. Los defectos importantes en estos dos receptores (RYR1 y DHPR),
así como en otras proteínas, como la triadina y la proteína de unión a FK 506 involucradas en
la regulación del calcio mioplásmico, son responsables de los cambios funcionales de la
regulación del calcio en la HM (19). Está ampliamente aceptado que el gen de RYR1 (RYR1) es
el sitio principal, aunque no exclusivo, de mutaciones asociadas con MHS. Aproximadamente
el 70 % de las familias con MHS portan mutaciones en RYR1.
Aunque las mutaciones en el gen RYR1 son sin duda importantes en la fisiopatología de la HM,
es claro que no todas las familias presentan ligamiento a este gen. Se han identificado otros
loci genéticos potenciales, como mutaciones en CACNA1S que codifica la subunidad α1 de
DHPR.
Características clínicas
La HM puede ocurrir en cualquier momento durante la anestesia, así como en el período
postoperatorio temprano, pero no después de una hora de interrupción de los agentes
volátiles. Los primeros signos son taquicardia, aumento de la concentración de dióxido de
carbono al final de la espiración a pesar del aumento de la ventilación por minuto, acompañado
de rigidez muscular, especialmente después de la administración de succinilcolina (1-
5,8,9,11,12,14,15). La elevación de la temperatura corporal puede ser un signo dramático de
HM. Larach et al. encontró que el aumento de la temperatura fue el primero al tercer signo
más temprano en el 63,5% de las reacciones de HM. Esto confirma el comentario de Sessler de
que la temperatura central debe controlarse en la mayoría de los pacientes sometidos a
anestesia general durante períodos que duran más de 30 minutos y en todos los pacientes con
anestesia que dura 60 minutos (16,17).
Aunque el dióxido de carbono al final de la espiración (ETCO
2
) es un signo temprano sensible
de HM, en los últimos años, con una disminución en el uso de succinilcolina, en lugar de un
aumento abrupto en CO
2
, a menudo se observa un aumento más gradual. De hecho,
aumentando la ventilación por minuto es posible enmascarar este aumento (18).
La hipertermia puede ser marcada, con un aumento de la temperatura central a razón de 1 a
2°C cada cinco minutos. Puede producirse una hipertermia grave (temperatura central superior
a 44°C) y provocar un marcado aumento del consumo de oxígeno, la producción de CO
2
,
disfunción generalizada de órganos vitales y coagulación intravascular diseminada (CID) (19).
El hipermetabolismo descontrolado conduce a acidosis respiratoria y, en la mayoría de los
casos, metabólica debido al rápido consumo de reservas de energía y ATP. Si no se trata, la
muerte continua de miocitos y la rabdomiolisis dan como resultado una hiperpotasemia
potencialmente mortal; la mioglobinuria puede provocar insuficiencia renal aguda
(18,19,20). Otras complicaciones potencialmente mortales incluyen DIC, insuficiencia cardíaca
congestiva, isquemia intestinal y síndrome compartimental de las extremidades secundario a
8
inflamación muscular profunda. De hecho, cuando la temperatura corporal supera los 41°C
aproximadamente, la DIC es la causa habitual de muerte (21).
La rabdomiolisis se refiere a la descomposición del músculo esquelético, que se asocia con la
excreción de mioglobina en la orina. Clásicamente, la HM se presenta con hipercarbia,
taquicardia, arritmias cardíacas, pirexia, rigidez y acidosis metabólica, y rabdomiolisis como
signo tardío. Se han informado varios informes de rabdomiólisis aislada aparente
inmediatamente después de la anestesia o que se desarrolla hasta 24 h después de la anestesia
(15,19,20).
En estos pacientes se obtuvo un aumento en la medición de la creatina quinasa (CK) y una
prueba de contractura in vitro (IVCT, cubierta en una sección posterior), lo que indica
susceptibilidad a la HM. Sin embargo, las respuestas musculares similares a MH pueden
representar diagnósticos falsos positivos y un proceso miopático subyacente puede producir
un IVCT positivo, por lo que debe quedar alguna duda sobre la validez de esta característica, es
decir, la rabdomiolisis como expresión de HM (18). Burns et al. declaró, sin embargo, que la
HM debe considerarse en todos los pacientes que presentan rabdomiolisis en los que el grado
de necrosis muscular excede el esperado por la gravedad del trastorno acompañante. El curso
de diagnóstico más prudente, por lo tanto, es la prueba de contractura para la susceptibilidad
a HM (21).
Complicaciones
Un informe reciente del Registro de hipertermia maligna de América del Norte (NAMHR) de la
Asociación de hipertermia maligna de los Estados Unidos (MHAUS) demostró que el
reconocimiento temprano de los signos de la HM y el uso rutinario de la monitorización de la
temperatura central son esenciales para minimizar la morbilidad y la mortalidad por HM
(12). Larach y sus colegas demostraron que, al analizar las muertes por HM, en 8 de 84
pacientes, el riesgo de morir por HM fue aproximadamente 14 veces mayor en aquellos
pacientes en los que no se utilizó el control de la temperatura central y 9,7 veces mayor en los
que solo se utilizó el control de la temperatura de la piel (22). Los datos también mostraron
que la probabilidad de cualquier complicación aumentó 2,9 veces por 2
o
C en temperatura
máxima y 1,6 veces por 30 min de retraso en el uso de dantroleno. Además, el intervalo de
tiempo entre la inducción anestésica y el ETCO
2
máximo fue mayor en los casos de paro
cardíaco/muerte en comparación con los demás (216 versus 87 min). Otros signos incluyen
acidosis, taquipnea e hiperpotasemia. La progresión del síndrome puede ser rápida y
dramática, particularmente si es precipitada por la succinilcolina, o más lentamente y no
manifestarse hasta después de varias horas después de la inducción de la anestesia.
Desencadenantes farmacológicos
Numerosos factores podrían estar involucrados en el desencadenamiento de la HM: la edad, el
tipo de anestésico, la temperatura ambiental, los medicamentos mitigantes administrados
simultáneamente, la composición genética y el grado y tipo de estrés (16). Todos los
anestésicos por inhalación, excepto el óxido nitroso, son desencadenantes de la HM. El
relajante muscular succinilcolina también es un desencadenante de la HM. Ningún otro
anestésico parece ser desencadenante, incluidos el propofol y la ketamina. Tampoco lo son las
catecolaminas, los relajantes musculares no despolarizantes, los congéneres de catecol, los
digitálicos o agentes similares (18-22).
9
Otro factor de riesgo potencial es el uso de dispositivos de sedación por inhalación después de
la operación en la unidad de cuidados intensivos (UCI) para una variedad de condiciones
diferentes. Los pacientes susceptibles a la HM que también residen en la UCI pueden estar en
riesgo por dicha exposición, aunque se descubrió que la administración de sevoflurano a través
del dispositivo AnaConDa® es segura para los trabajadores de la salud con la advertencia de
que se debe usar un sistema de extracción de gas junto con dichos dispositivos para reducir la
exposición ocupacional (23).
Diagnóstico y métodos emergentes
El diagnóstico de HM se basa en presentaciones clínicas o pruebas de laboratorio. Sin embargo,
las presentaciones clínicas y los primeros signos del episodio de HM son muy variables,
especialmente cuando algunas personas presentan solo uno o unos pocos síntomas de
intensidad variable; no es fácil diagnosticar HM con confianza (20). Aunque las causas
subyacentes de la variabilidad de la presentación clínica no se conocen bien, la diferente
potencia, concentración y duración de la exposición a los anestésicos inhalatorios
desencadenantes, así como factores adicionales, como la temperatura, la edad y la variabilidad
genética, pueden estar relacionados con la heterogeneidad. presentaciones clínicas. La
variabilidad en el orden y el tiempo de aparición de los signos a menudo dificulta el diagnóstico
clínico.
La elevación inexplicable del dióxido de carbono al final de la espiración puede ser el signo más
temprano y más común de un episodio de HM en el paciente intubado y ventilado
mecánicamente (21). Especialmente, cuando se usa succinilcolina como agente relajante, se
puede observar un aumento abrupto del dióxido de carbono al final de la espiración. Sin
embargo, con una disminución en el uso de succinilcolina, a menudo se observa un aumento
más gradual del CO
2
, en lugar de un aumento abrupto, y es posible enmascarar este aumento
aumentando la ventilación por minuto (22,23).
Larach et al, había desarrollado una escala de clasificación clínica para ayudar en el diagnóstico
clínico de HM en 1994 (22). La escala de clasificación clínica es un sistema de puntuación que
otorga una puntuación diferencial a las diversas manifestaciones clínicas del episodio de HM,
como rigidez muscular, degradación muscular, acidosis respiratoria, acidosis metabólica,
aumento de temperatura, compromiso cardíaco y antecedentes familiares. Las puntuaciones
se suman y clasifican en seis grupos diferentes para evaluar la probabilidad de que un evento
intraoperatorio represente un episodio de HM. Este sistema de puntuación nos permite cierta
orientación para decidir si un paciente puede estar sufriendo de HM o no, sin el uso de pruebas
diagnósticas especializadas. Sin embargo, si los datos no están disponibles en parte o en su
totalidad, lo cual es común, la escala de calificación clínica carece de sensibilidad para
diagnosticar HM, ya que la evaluación con esta escala depende de la disponibilidad de datos.
Como casi todas las personas con MHS son asintomáticas durante la vida diaria, se necesitan
pruebas específicas para confirmar o excluir MHS. En los probandos que han sobrevivido a un
episodio de sospecha de HM, la confirmación del diagnóstico de MHS es muy importante
porque otros miembros de la familia pueden verse afectados por este trastorno de herencia
dominante (24). Además, la exclusión del diagnóstico de MHS en los familiares del probando
es igualmente importante porque la HM es casi fatal si no se diagnostica y trata
rápidamente. Sería una mejora significativa para la gestión del riesgo de la anestesia si
pudiéramos predecir o confirmar de forma fiable el MHS. La prueba estándar para el
10
diagnóstico de MHS es la prueba de contractura muscular y, recientemente, se introdujo la
prueba de genética molecular.
La prueba de la contractura muscular
El método más utilizado y más sensible para determinar si un individuo es susceptible a la HM
es la prueba de contractura muscular. La prueba de contractura muscular para el diagnóstico
de Susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS) que implica la exposición de haces de fibras
musculares vivas al halotano y, por separado, a la cafeína de acuerdo con un protocolo estricto,
se desarrolló en base a las observaciones de Kalow et al y Ellis et al, en la década de 1970 (25).
Como cualquier prueba utilizada en medicina clínica, la prueba de contractura muscular tiene
límites en su sensibilidad y especificidad. Debido a que el episodio de HM es potencialmente
fatal, los umbrales para las pruebas diagnósticas requieren un alto grado de sensibilidad y un
grado aceptable de especificidad. Esto significa que los anestesiólogos están dispuestos a
aceptar respuestas falsas positivas para evitar las falsas negativas porque las consecuencias de
un diagnóstico falso negativo pueden ser desastrosas. En consecuencia, los umbrales de
diagnóstico se establecieron para minimizar la posibilidad de resultados falsos negativos.
Aunque la decisión de proceder con la prueba de contractura muscular depende de numerosos
factores, incluidas las características del evento sospechado de HM, los antecedentes
familiares, la voluntad de los pacientes, etc., en general, la prueba de contractura muscular
debe realizarse en personas con antecedentes clínicos de HM o parientes cercanos de
individuos susceptibles a HM conocidos para excluir MHS.
Las pruebas genéticas moleculares
Aunque las pruebas genéticas moleculares para MHS se han introducido relativamente
recientemente, se utilizan como prueba de diagnóstico para MHS, con una capacidad limitada,
en Europa y América del Norte. Las pruebas genéticas moleculares se sugirieron por primera
vez como un método de diagnóstico de MHS en 1990, cuando se identificó una mutación
dentro de RYR1 que codificaba el canal de liberación de calcio del músculo esquelético
(21). Desde entonces, se identificó que alrededor del 70% de los MHS se han relacionado
con RYR1 con más de 300 mutaciones asociadas con MHS. Con la identificación de mutaciones
causales en RYR1, y los rápidos desarrollos en la tecnología de genética molecular, se espera
que las pruebas de genética molecular sean una prueba de detección para el diagnóstico de
MHS. Sin embargo, no se realiza en este momento debido a la complejidad metabólica, la
discordancia entre el fenotipo y el genotipo, y la heterogeneidad genética de MHS.
En la actualidad, a pesar de que se han identificado más de 300 mutaciones asociadas con MHS
en RYR1, solo 30 mutaciones puntuales causales funcionalmente confirmadas han sido
aprobadas como mutaciones diagnósticas para MHS por el Grupo Europeo de Hipertermia
Maligna (EMHG), y 29 han sido formalmente aceptadas como mutaciones causales por North
American Malignant Hyperthermia Group (NAMHG) (26). Esto significa que estas únicas 30
mutaciones causales pueden usarse para la detección del diagnóstico de MHS. La limitación
más importante de la detección de MHS, utilizando pruebas genéticas moleculares en este
momento, es que la ausencia de RYR1 causa las mutaciones en sí no pueden descartar MHS sin
una prueba de contractura muscular. Por lo tanto, la prueba de genética molecular para el
diagnóstico de MHS siempre debe usarse en familias seleccionadas y caracterizadas
genéticamente, así como bajo las pautas de prueba de genética molecular recomendadas por
el EMHG.
11
Cuando se confirma MHS en un probando o miembro apropiado de la familia mediante una
prueba de contractura muscular y se identifica una mutación causante, entonces la prueba
genética molecular se vuelve valiosa para otros miembros de la familia, ya que otros miembros
de la familia pueden ser diagnosticados como MHS por una relativamente simple prueba para
la presencia de la misma mutación familiar, sin prueba de contractura muscular. Los miembros
con mutación positiva se considerarían MHS sin la prueba de contractura muscular. Sin
embargo, las personas en las que no se identificó la mutación familiar deben someterse a una
prueba de contractura muscular para confirmar o excluir el MHS.
La prueba genética molecular para el diagnóstico de MHS tiene algunas limitaciones, incluida
la sensibilidad relativamente baja (25%) y la considerable variabilidad interindividual e
intraindividual en la expresión fenotípica en individuos con MHS (27). Las investigaciones en
curso revelarán más mutaciones causales y, por lo tanto, mejorarán la utilidad y eficacia de las
pruebas genéticas moleculares en el futuro.
DISCUSIÓN
La HM puede ocurrir en cualquier raza y se desconoce la prevalencia exacta de la HM. La
relacionada con la anestesia varía de 1 por 16 000 en países como Dinamarca a 1 por 100 000
en el estado de Nueva York de los EE.UU (1,2). Un estudio reciente que contiene un total de 9
745 539 registros de altas de pacientes hospitalizados mostró una prevalencia general de 1,68
por 100 000 altas de pacientes hospitalizados y 2,37 por 100 000 altas de pacientes
hospitalizados quirúrgicos. Se observó una mayor prevalencia de HM en las altas hospitalarias
quirúrgicas. La tasa de mortalidad fue del 11 % de 164 pacientes con diagnóstico de HM en este
estudio (28).
Otro estudio de 1 238 171 pacientes sometidos a anestesia general y mostró una prevalencia
de 1,37 por 100 000, y la tasa de mortalidad fue del 6%. No hay más datos que expliquen la
prevalencia en niños, pero en un estudio multicéntrico que incluyó siete unidades de HM de
Europa, el 50 % de 200 pacientes eran menores de 12 años con antecedentes de un episodio
clínico de HM (29). La prevalencia de MHS es mucho mayor, porque la mayoría de las personas
con una mutación genética que predispone a un episodio de HM nunca se exponen a los
anestésicos.
Las mutaciones genéticas en RYR1 pueden provocar una liberación excesiva de Ca 2+. Un
aumento anormal en el Ca 2+ intracelular puede alcanzar el umbral de contracción miofibrilar
y rigidez muscular, posteriormente desarrolla una crisis de HM (7). La primera mutación
genética causante asociada con HM se identificó en 1990. El locus del gen se asignó al
cromosoma 19q12-13.2, que es la posición que codifica el RyR1 (18). Desde entonces, también
se identificaron otras mutaciones de RYR1 asociadas a HM. Se han informado hasta 430
mutaciones. Sin embargo, las mutaciones genéticas en RYR1 solo inducen entre el 50 % y el 86
% de los individuos asociados con HM. Roux y sus colegas informaron que la mutación RYR1 se
identificó en el 13 % de los casos positivos (29).
Mauritz et al, encontraron una incidencia de 1:37 500 en pacientes que habían sido sometidos
a pruebas diagnósticas, que era similar a la incidencia estimada por Robinson et al (1:30,000)
aunque se ha informado una amplia variabilidad (30,31). Un informe reciente sugirió que el
rasgo susceptible a MH (MHS) puede estar presente en 1:2000-3000 de la población
francesa. Se informó una incidencia similar para la población japonesa. Bachand y sus colegas
12
(32) rastrearon las genealogías de los pacientes con HM en Quebec, Canadá, hasta los
inmigrantes originales de Francia y encontraron una incidencia de susceptibilidad a la HM del
0,2 % en esta provincia. Sin embargo, eso representó solo cinco familias extendidas.
Un estudio de 12 millones de altas hospitalarias en el estado de Nueva York demostró que la
prevalencia de HM es de uno en 100.000 procedimientos quirúrgicos, aunque no se indicó el
tipo de anestesia (33). Esto probablemente representa una subestimación de la HM en
asociación con la anestesia general.
Los síntomas clínicos de la HM varían mucho, van desde espasmo del masetero, taquicardia,
hipercarbia hasta crisis fulminante de HM con rabdomiólisis severa, fibrilación ventricular,
sangrado excesivo, insuficiencia renal y circulatoria aguda. Larach y sus colegas analizaron 255
casos de HM notificados al MHAUS entre 1987 y 2006 y encontraron que los primeros síntomas
clínicos que aparecieron fueron hipercapnia (38,0 %), taquicardia sinusal (31,0 %) o espasmo
del masetero (20,8 %) (22). En este estudio, el primer síntoma clínico fue la hipercapnia seguida
de taquicardia sinusal, aumento rápido de la temperatura y temperatura elevada. De manera
similar al estudio anterior, el estudio de Nelson también mostró que la taquicardia sinusal, la
hipercapnia y el aumento rápido de la temperatura eran los signos más comunes de crisis de
HM observados en el 73,1 %, el 68,6 % y el 48,5 %, respectivamente. Nelson y sus colegas
también demostraron que los pacientes más jóvenes (0 a 2 años) tenían más probabilidades de
desarrollar rigidez muscular y acidosis metabólica grave y que los niños mayores presentaban
una temperatura corporal más alta y un nivel de potasio más alto.
CONCLUSIONES
La hipertermia maligna sigue siendo un factor de riesgo grave para las personas susceptibles
que se someten a anestesia general con agentes volátiles. Una serie de tensiones ambientales
también se han implicado como factores de riesgo en las personas con MHS, pero aún no existe
un consenso claro en la literatura. Si bien dos genes se han relacionado inequívocamente con
la causalidad de la HM, existe una discordancia y no se puede descartar la posibilidad de que
otros genes se involucren. La incidencia de muerte por HM ha disminuido en los últimos treinta
años, pero al mismo tiempo se ha estimado que la prevalencia de variantes genéticas en la
población general es mucho mayor de lo que se pensaba originalmente. Además, las cuestiones
no resueltas como la discordancia, La HM “despierta” y la influencia de la terapia con estatinas
sugiere que las variantes genéticas previamente asociadas principalmente con la HM inducida
por anestésicos pueden tener una gama mucho más amplia de fenotipos patológicos.
Este artículo brinda al lector una descripción general de las tendencias actuales en la
investigación relacionada con la hipertermia maligna. Si bien no fue posible entrar en gran
detalle sobre cada tema, se espera comunicar la necesidad de una evaluación adicional en
áreas tales como: fisiología y regulación de la homeostasis del Ca
2+
y el impacto de la
temperatura en tales procesos; los factores implicados en la predisposición de un individuo a
miopatías desencadenables y las relaciones genotipo-fenotipo. El progreso continuo en nuestra
comprensión de estos temas sin duda se traducirá en el desarrollo de nuevos métodos para
diagnosticar, tratar y cuidar a los pacientes con HM y trastornos relacionados.
Como comentario final, la mortalidad en HM se ha reducido del 80% al 1,4% aunque un informe
reciente muestra un aumento adicional por lo que todavía hay una mortalidad significativa por
13
este trastorno y se debe mantener la vigilancia con cualquier anestésico donde se administren
fármacos desencadenantes.
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